1 裴氏升血颗粒抗肿瘤的作用机制

1 裴氏升血颗粒抗肿瘤的作用机制

近年来随着抗肿瘤中药研究的进展，不仅发掘出许多具有抗肿瘤作用的组方，而且其作用机制的研究也逐步深入，大体可分为以下几类：细胞毒类抗肿瘤作用；诱导肿瘤细胞分化；产生细胞周期抑制或诱导肿瘤细胞凋亡；调节机体免疫系统；抑制端粒酶活性；逆转肿瘤的多药耐药性基因等。其中很多机制都与对肿瘤相关基因的调节密不可分，本文以P27及细胞凋亡为观察指标，观察了裴氏升血颗粒对肿瘤相关基因表达的调节作用。

我们知道细胞周期调控的主要分子是细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和CDK抑制蛋白(CDKI)来调节的。其中CDKI通过与细胞周期蛋白、CDK或细胞周期蛋白-CDK复合物的结合抑制CDK的活性，导致细胞周期停止，阻断细胞的增殖过程。由于CDKI的生物化学功能及其调节方式，决定了它们在细胞生长的重要阶段中具有重要的作用。作为CDK的抑制蛋白，已证明一些CDKI是潜在的肿瘤抑制因子或抑癌基因。近年来所发现的p27基因及其产物对于细胞的生长有着极其重要的调控作用，如细胞的增殖、分化和凋亡，并且在某些肿瘤组织和肿瘤细胞株中发现P27表达异常，提示其与肿瘤的发生发展有着密切的关系，是一种潜在的抑癌基因。

细胞的生长受细胞增殖和细胞死亡的影响。当细胞受到抑制时，必然出现细胞增殖抑制和死亡细胞增加的现象。细胞分裂增殖的实质是DNA复制，通过细胞不断经历细胞周期来实现。而细胞周期受细胞内信号传导和多种因素的精细调节。特别是G0/G1期细胞对外界环境因素敏感并能被刺激，从而加快或减缓细胞增殖。当细胞周期发生障碍时，细胞增殖将受到抑制，而DNA合成障碍是细胞周期发生障碍的较常见原因。

P27蛋白可限制性调节细胞周期进程，这一作用主要通过抑制细胞周期蛋白-CDK复

裴正学系列方药的研究

物的功能来实现。虽然P27能广泛抑制各种周期素和CDK的活性，但主要抑制细胞周期素E-CDK2和细胞周期素D-CDK4等G1期激酶复合物[30]。P27蛋白是细胞周期G1/S限制点负性调节途径的主要因子，主要作用于G1期，抑制细胞从G1期到S期的转化，诱导G1期阻滞，抑制细胞的增殖；P27蛋白还在控制细胞周期G0/G1停滞中起关键作用；P27蛋白也可促进凋亡，影响细胞分化[31]。P27蛋白表达的减少能够促进细胞增殖和恶性转化，与肿瘤的发生有密切关系[32-33]。

本实验结果显示，模型组荷瘤小鼠的肿瘤细胞组织中P27蛋白的阳性表达异常减低，免疫组化染色少见棕黄色区域，而不同剂量裴氏升血颗粒合用5-Fu组及5-Fu组P27蛋白的表达明显增高，与模型组比较差异有显著性意义（P<0.05），而且不同剂量裴氏升血颗粒合用5-Fu组与5-Fu组比较均有不同程度的增高。提示裴氏升血颗粒可以通过上调P27蛋白的表达，抑制细胞从G1期到S期的转化，诱导G1期阻滞，抑制细胞的增殖，促进细胞程序化死亡等功能，来达到其抗肿瘤的作用。

综上所述，裴氏升血颗粒可通过上调P27蛋白的表达，对细胞周期产生影响，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥其抗肿瘤的作用。

2 裴氏升血颗粒对5-Fu所致荷瘤小鼠毒副反应的拮抗作用及增效作用

近年的研究表明，肿瘤的发生、发展及预后与带瘤机体的免疫状态密切相关。机体发生肿瘤后，其自身免疫功能低下，体内抑制性细胞在功能上显著增强，抑制机体对肿瘤的免疫效应，使肿瘤逃逸机体的免疫监视，促进肿瘤生长。

胸腺是机体最重要的中枢免疫器官，为T细胞发育、分化、成熟的场所。T细胞为人体重要的免疫细胞，可介导细胞免疫及参与一系列免疫功能的发挥与调节，抗肿瘤免疫也主要以细胞免疫为主。许多动物实验表明，荷瘤宿主的胸腺常出现萎缩，重量减轻，胸腺细胞大量减少。此时机体的细胞免疫功能及相关免疫能力低下，不利于机体对肿瘤细胞的对抗。脾脏是人体最大的外周免疫器官，是各类免疫细胞居住的场所，也是对抗原物质产生免疫应答及产生免疫效应物质的主要基地。目前，认为脾脏在肿瘤免疫中具有双相性，即在肿瘤的早期具有正性免疫作用，抑制肿瘤的生长。到了肿瘤生长晚期，脾内产生大量抑制性细胞，并释放出具有活性的可溶性物质，抑制机体免疫功能作用。

目前在临床肿瘤的治疗中，手术和放、化疗仍占主导地位。荷瘤机体一方面自身免疫功能受到抑制，另一方面在临床放、化疗治疗过程中又受到进一步的损害，放疗和化疗虽然可以直接杀伤肿瘤细胞，但同时也抑制造血系统功能和免疫活性细胞，出现白细胞下降，免疫功能低下等症状，削弱了机体抗肿瘤和抗感染的能力[34]。

中药作为化疗辅助用药广泛应用于恶性肿瘤的防治，具有多靶点、多效性的特点，毒副反应少，一方面可以增强化疗的敏感性，有助于癌症的治疗、防止转移和复发；另一方面对机体具有整体调节作用，减轻化疗引起的毒副反应。增敏是指癌症病人在化疗中同时配合用中药以期增加化疗药对肿瘤治疗的敏感度并提高其治疗效果。具体地说，增敏包括两方面内容：一是增效，运用中药使化疗原有疗效进一步提高；二是增敏，即降低化疗剂量同样有效，或原先对化疗不敏感的肿瘤，在应用中药后有效[35]。采用中医治疗试图改善宿主的体质，用扶正固本法提高机体免疫功能。

本实验结果得出，裴氏升血颗粒对5-Fu所致胸腺指数和脾脏指数下降具有明显的提升作用，提高机体的免疫功能，增强机体对外界有害刺激的抵抗力，减少机体的损伤。可见，裴氏升血颗粒可作为化疗药的辅助用药，可减轻由化疗引起的毒副作用。另外，裴氏升血颗粒合用5-Fu可进一步抑制肿瘤的生长，可增加5-Fu的抗肿瘤效果。

综上所述，裴氏升血颗粒可以通过增加胸腺指数及脾脏指数，来提高机体自身的免疫功能，增强机体对外界刺激的抵抗力，从而对化疗药物引起的临床毒副作用产生拮抗，裴氏升血颗粒还可以通过协同化疗药物抑制肿瘤的生长，增加抑瘤率，更好地发挥其治疗肿瘤的作用。

结语