4.2 现代医学对慢性粒细胞白血病的认识

4.2 现代医学对慢性粒细胞白血病的认识

慢性粒细胞白血病是由于造血干细胞的恶性转变而引起的，以粒系统细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病。白血病细胞有特征性t(9；22)(q34；q11)染色体易位（Ph染色体）及由该染色体易位导致形成的bcr-abl融合基因异常。近年来，慢粒的诊断和治疗较以往的发展上有了很大的进步。

4.2.1 慢性粒细胞白血病的病因和发病机制

4.2.1.1 细胞遗传学

慢粒的细胞遗传学特征是Ph染色体，即9号染色体C-abl原癌基因易位到22号染色体bcr区，形成bcr-abl融合基因。转录并翻译成由高酪氨酸蛋白激活的bcr/abl融合蛋白（P210），慢粒的致病与P210蛋白的高酪氨蛋白激酶活性密切相关。[4]90%~95%的CML患者都会出现bcr-abl重排[5]。研究发现，在不同的CML患者中bcr基因内的断裂位点不一样，但大多在bcr基因内约5.8Kb的范围内，该范围被称为主要断裂位点集中区（Major Breakpoint Cluster Region）[6]。Ph染色体数量治疗后可以减少，但难以根除，故病容易复发。

4.2.1.2 G6PD同工酶

慢粒的克隆性质进一步被G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，女性体细胞中的两个G6PD调节因子中仅有一个处于活动状态。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒患者中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有A型或B型的G6PD同工酶，更进一步提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上[7]。

4.2.1.3 细胞动力学

临床实验逐步证实在慢粒患者体内正常造血干细胞通常与病理性造血干细胞并存。慢粒患者全身粒细胞总数增加，这种数量的增加并不是因为白血病细胞的迅速分裂和增殖，也不是因为成熟障碍所致，而是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以干细胞扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞积聚。临床上缓解后血象可以达到正常，但异常细胞株仍存在[8]。

4.2.1.4 脾脏因素

脾脏在慢粒发病机制中所发生的作用至今未明。但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居、增殖和急变[9]。脾脏聚集大量白血病细胞，还为其增殖转移了有利环境，使白血病细胞在外周血液、骨髓与脾脏间的往返循环增加，而致使细胞正常释放的调节过程受到破坏[10]。

4.2.2 CML的治疗

4.2.2.1 常规药物治疗

4.2.2.1.1 羟基脲

属于细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，曾经被推荐为CML单药治疗的首选药物，但加速期CML疗效差，急变期CML基本无效[11]。

4.2.2.1.2 马利兰

属烷化剂，为细胞周期非特异性药物，对大多CML慢性期患者疗效确切，但有明显不良反应如骨髓抑制、皮疹、肺间质纤维化等[12]。

4.2.2.1.3 干扰素

治疗CML有已近20年历史，曾作为不能进行异基因干细胞移植的Ph染色体阳性慢粒患者的一线治疗用药[13]。在2006年版NCCN的慢性粒细胞白血病治疗指南中已被调整为二线用药[14]。

4.2.2.2 分子靶向治疗

4.2.2.2.1 伊马替尼

是人工合成的特异性酪氨酸激酶抑制剂（商品名Gleevec），是2-苯氨嘧啶的衍生物，可抑制Ph染色体阳性的白血病克隆的增殖和抗凋亡作用，是第一个成功治疗Ph染色体阳性的慢粒患者的靶向药物[15]。最新研究表明它能增强抗原提呈细胞的抗原提呈功能，并解除T细胞对于肿瘤的免疫耐受[16]。伊马替尼能获得明显高的主要细胞遗传学反应和完全细胞遗传学反应，因此许多研究人员提出将伊马替尼作为慢粒早期治疗的一线药物[17]。

4.2.2.2.2 Dasatinib

在结构上与伊马替尼无关，它以活化的构型结合到abl，不但可以抑制abl激酶，还可以抑制Src家族激酶。对除T315I以外绝大多数突变型bcr-abl激酶都有较强的抑制作用，抑制作用较伊马替尼大300倍以上[18]，同时也对伊马替尼耐药的慢粒和Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病有较高的疗效和很好的耐受力[19]。

4.2.2.3 骨髓移植

4.2.2.3.1 同种异体骨髓移植（Allo-BMT）

是现阶段唯一被证实可以治愈慢粒的手段[20]。大多数专家推荐25岁以下患者不论临床表现如何均可以进行同种异体骨髓移植治疗，对于25岁以上者则应考虑其临床表现及是否存在高危因素而做选择[21]。这些高危因素包括患者的性别、年龄、病程、供者来源、诊断至移植的时间、移植前治疗、预处理方案等[22]。诊断至移植的时间通常要求不超过一至两年，慢性期移植的存活率较加速期或急变期的存活率高，且复发率低。慢性期患者接受同种异体骨髓移植治疗后5年生存率在70%以上[23]。

4.2.2.3.2 自体骨髓移植（ABMT）

对确诊为慢粒的患者，早期进行造血干细胞动员和自体移植，这种干细胞具有移植后重建造血的功能，并具有排异反应较同种异体骨髓移植小的优势[24]。