2 肝癌与血管生成

2 肝癌与血管生成

丰富的血管是肿瘤的重要特征，血管生成则反映了肿瘤的生长与转移的能力，在肿瘤的发展过程中起到决定性作用。肝癌就是一个血管丰富的实体肿瘤。近几年来，抑制血管生成的治疗对抗肝癌（等肿瘤）的生长已成为研究抗肿瘤的热点。早在1836年学者Virchow就已研究证明——在肿瘤组织中及肿瘤旁，出现了卷曲扩张的血管，且数目增多；随后的1945年Algire首次提出了"肿瘤血管生成"或"血管新生化"的含义，人们逐渐意识到血管形成包括血管新生及血管发生两部分，而肿瘤生长是通过血管新生完成的。这在肿瘤的血管生成研究领域中起到里程碑式的作用；1971年，Folkman提出"肿瘤的生长依赖于其血管的生成"这一论点，认为肿瘤持续生长、转移都有赖于血管生成为肿瘤细胞提供充足的营养，如果失去了肿瘤血管的供给，肿瘤组织将处于1~2mm的休眠状态或退化，反之，肿瘤组织的体积呈指数增长[16][17]。因此如果可以抑制肿瘤血管的生成，不仅可以使原发肿瘤体积缩小，甚至消失，而且能抑制肿瘤远处转移。

肿瘤血管的生成是处于特定的环境，在内外因的影响下，进而发生的由一系列相关细胞因子介导的多步骤的生化连锁反应。血管新生如何调控仍在研究当中，目前认识的较为清楚的是"血管新生开关平衡之假说"——由肿瘤细胞及周围基质中促进血管生成因子、抑制因子间的动态平衡调控的[18-20]。现代抑制血管生成的研究重心即阻断在肿瘤血管的生成中，可能参与其中的调控肿瘤血管细胞因子及关键步骤，从而达到遏制肿瘤血管生成的作用。肿瘤血管的生成有以下几个方面：[1]肿瘤组织生成多种促进血管生成细胞因子，而且活性增加，从而打破了促进与抑制肿瘤血管生成相关因子的平衡；[2]在促进血管生成因子的作用下血管内皮细胞发生形态和结构改变（多种细胞器的数目增加，体积变大并出现了伪足）；[3]肿瘤细胞、血管内皮细胞都会释放出蛋白酶，作用即使毛细血管的基底膜与肿瘤细胞外的基质降解达到重塑细胞外基质的作用；[4]血管内皮细胞会从周围毛细血管后微静脉中迁移并增生，构成血管新芽而延伸；[5]最后肿瘤组织微血管分化并成型。正常组织中，形成新生血管是由促进血管生成因子和抑制血管生成因子共同调节完成的，维持于动态的平衡，这两种因子在肿瘤血管生成的过程中都发挥着重要的作用。但于肿瘤组织中，促进血管生成因子的病理性分泌会打破这一平衡，引发肿瘤新生血管异常生成，即当促进血管生成因子含量增加，抑制血管生成因

裴正学系列方药的研究

子含量减少，结果会促进肿瘤血管生成，反之肿瘤血管会受到抑制，直接影响到肿瘤的生长与转移。现代研究表明多种肿瘤都会表达碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮细胞生长因子，这两种因子密切影响肿瘤血管生成表型，其余已发现的促进血管生成因子还有血管生成素(Ang)、表皮生长因子(EGF)、基质金属蛋白酶(MMP)、转化生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子（TNF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等；抑制肿瘤血管生成因子包括白细胞介素12(IL-12)、血管抑素(Angiostatin)、血小板因子4、内皮抑素(Endostatin)、凝血酶致敏蛋白（TSP）等，都在肿瘤血管生成中发挥作用。

肝癌就是一个富血管、高转移复发的肿瘤，血管的新生对肝癌生长、转移影响重大。新生的血管促进肿瘤的生长，可以提供给肝癌细胞所需的营养、必需的细胞因子，且新生血管不完整的结构也为肝癌的肝内转移提供了便利的路径，又打开了肝癌肝外转移的门户。血管新生在肝癌这项恶性生物学程序中扮演了举足轻重的角色。肝癌新生血管如何调控是一个复杂的过程，多重因素参与其中，促进血管生成因子和抑制因子所发挥的作用最为重要。因此，肝癌的治疗中现代研究最有前景的就是如何抑制肝癌血管的新生，进而阻断了营养供给、癌细胞缺氧缺血无法增殖，达到了治疗肿瘤的疗效。软肝消痞丸有增强机体的免疫，有效抑制肝癌的生长与转移，不易耐药，减少放化疗的毒副作用，增强它们的疗效等多重疗效。本次研究旨在从血管生成上探讨裴氏软肝消痞丸之疗效，实验证明是否对促进与抑制肿瘤血管生成的因子产生影响。

3 祖国医学对原发性肝癌的认识