4.6.1 对Ang-2的影响

4.6.1 对Ang-2的影响

促血管生成素（angiopoietin，Ang）是近年研究发现的一族蛋白分子，家族成员主要有Ang-1、Ang-2两种分子。其主要表达在胚胎发育时期，以促进心血管系统完善成熟；成年时期的表达中，只有女性的生殖系统即卵巢子宫中高表达，其他组织中均呈低表达。肿瘤形成新生血管与一般的血管生成过程不同，它会在原有肿瘤血管床上新生，而新生的血管源于成血管细胞，新生过程分为血管生成前期和血管生成期，血管生成期会经历内皮细胞的增生迁移、细胞内外基质的重塑、新生毛细血管发生分化相互吻合等。在此过程中Ang-1调节新生血管的数目与管径，参与影响到血管周围基质细胞和内皮细胞之间黏附增强起到维持血管的稳定与成熟。而Ang-2是Ang-1的天然拮抗剂[97]，与恶性肿瘤关系密切。研究表明[98-99]Ang-2能促进肿瘤血管新生，而有利于肿瘤的转移与浸润。下面对Ang-2的结构、及如何促进肿瘤血管新生概括如下。

1996年研究者发现分子量75kd的Ang-2，496个AA构成全长149bp。Ang-1与Ang-2有60%同源性，人与鼠的Ang-2有85%的同源性。Ang-2与Ang-1结构相似，它的蛋白结构氨基端含有coiled-coil结构域，羧基端含有纤维蛋白原样结构域。Angs共同特点即能结合Tie-1或Tie-2，诱导出芽[100]。Tie受体家族是受体酪氨酸激酶超家族（Receptor Tyrosin Kinases RTKs）的一类，该家族是一种细胞表面蛋白，可以介导细胞间信号进入胞浆，如血管的维持与建立[101-102]。Tie受体包括Tie-1和Tie-2两种亚型，Tie-2生理状态主要结合的配体是Ang-1，它由血管内皮细胞周围的支持细胞来合成，再与其周围血管内皮细胞膜的Tie-2受体通过旁分泌来结合，激起Tie-2受体磷酸化来发挥作用——促使胞外的信号通过Ang-1/Tie-2系统进入胞内[103]，Ang-1帮助了血管内皮细胞的生存，抑制凋亡，促进了内皮细胞的出芽与迁移，而维持了血管的成熟与稳定。所以Ang-1/Tie-2系统主要介导了血管成熟。而Ang-2是Ang-1的拮抗剂，在血管的侵入部位血管内皮细胞内Ang-2与Tie-2大量结合相互作用，抑制Ang-1生物作用，直接致使血管内皮细胞发生凋亡而血管萎缩，血管内皮细胞之间、内皮细胞同周围基质细胞解离，破坏了Ang-1所维持的血管稳定性，此时血管具有极大的弹性，更易于对VEGF等内皮生长因子的出芽信号作出反应，因而促进了肿瘤血管形成与重构[104]。研究发现Ang-2/Tie-2在肿瘤组织内皮细胞表达显著高于周围组织[105]，表达量都与肿瘤的血管数目与肿瘤发展的恶性程度正相关[106]。且Ang-2特异性表达程度最高部位是肿瘤边缘血管新生区[107]，参与到肿瘤血管的新生与延续，直接影响肿瘤生长和转移。

采用免疫组化法观察肿瘤组织中Ang-2的表达：软肝消痞丸各剂量组Ang-2的阳性细胞数表达均低于模型组，大、中剂量组与模型组比较有显著性差异（p<0.05）。结果表明：本药可以降低荷瘤小鼠肿瘤组织中Ang-2的表达，达到抑制肿瘤血管生成抗肿瘤作用。